Do r. 1520 Księżpol należał do dóbr królewskich, w tymże roku stał się własnością Spytka z Tarnowa i rodziny Tarnowskich, następnie Marcina Ossolińskiego by w końcu wejść w skład Ordynacji Zamoyskich. Do r. 1875 ten teren, obok łacinników, zamieszkiwali unici, którzy posiadali tu swoją parafię, łacinnicy zaś należeli do parafii tarnogrodzkiej. W latach siedemdziesiątych XIX w. rozpoczęło się prześladowanie unitów (ks. Tereszkiewicz, początkowo więziony, musiał wyjechać w r. 1873 do Galicji). Po kasacie unii parafia została zamieniona na prawosławną, która funkcjonowała do I wojny światowej. Po przekazaniu świątyni Kościołowi katolickiemu zorganizowano tutaj punkt duszpasterski, przy którym od r. 1917 rezydował kapłan.

Pierwsza erekcja parafii miała miejsce 19 marca 1919 r., jednak w wyniku sporów związanych z odbudową świątyni parafia nie funkcjonowała. 27 I 1922 r. parafię erygował powtórnie bp Marian Fulman. Powstała z miejscowości poprzednio należących do parafii: Tarnogród, Łukowa i Puszcza Solska. Przy parcelacji gruntów cerkwi prawosławnej (poprzednio własność unitów) przydzielono parafii 14,60 ha ziemi (zabrano ją na PFZ w r. 1968). Za plebanię przez długie lata służył budynek wzniesiony jeszcze w r. 1875. Nowa plebania z lat: 1984-86.

Na terenie parafii rozwijał się kult Matki Bożej, o czym świadczy organizowanie pielgrzymek do Krasnobrodu i Leżajska. Ciężkim okresem w dziejach parafii była II wojna światowa. W r. 1941 zabrano kościół na cerkiew, rozpoczęta się pacyfikacja (1943), wysiedlanie ludności, wywożenie do obozów i na roboty do Niemiec. Powrót i odbudowa życia społecznego, a zarazem parafii nastąpiły w r. 1945. Na terenie parafii mieszka około 60 osób prawosławnych, należących do cerkwi w Tarnogrodzie.

Pierwsza unicka świątynia drewniana została rozebrana w r. 1858. Na tym miejscu stoi stary krzyż kamienny (unicki). Kościół obecnie istniejący, pw. Podwyższenia Krzyża Św., został wybudowany w latach 1856-1858 z fundacji Konstantego Zamoyskiego. 14 IX 1858 r. był konsekrowany przez bp. Jana Tereszkiewicza. W r. 1875 zamieniono go na cerkiew prawosławną, w r. 1917 oddany katolikom, w r. 1915 uszkodzony przez pociski. W r. 1924 nastąpiła przebudowa dachu i wieży. W latach: 1938-1939 przeprowadzono malowanie wnętrza (Czesław Kiełbiński), renowacja dachu 1953, 1967, 1970, malowanie w r. 1970.

Kościół murowany z cegły, trzynawowy, przy prezbiterium zakrystia, nad nawą mała wieżyczka. W drewnianym ołtarzu głównym z r. 1952 jest figura Pana Jezusa na krzyżu i obraz św. Antoniego Padewskiego (mal. Łucja Bałzukiewicz z Lublina, 1952). Są tu 2 ołtarze boczne - MB Niepokalanie Poczętej i Serca Pana Jezusa oraz stara, pounicka barokowa chrzcielnica, drewniana, a na chórze muzycznym znajdują się stare, pounickie organy (w r. 1879 sprzedano do Puszczy Solskiej, w r. 1927 odkupione), remontowane w r. 1965. Zabytkowe stacje Drogi Krzyżowej pochodzą z XVIII w. Krucyfiks barokowy. Monstrancja rokokowa ok. poł. w. XVIII. Cztery świeczniki cynowe, barokowe.

Obok kościoła znajduje się murowana dzwonnica z 1858 r., 3 dzwony (z r. 1938, r. 1947 i r. 1981).